Formación de neuronas nuevas en el hipocampo adulto: neurogénesis

Abstract

El hallazgo de la formación de neuronas nuevas revolucionó el concepto de que el cerebro era el único órgano incapaz de regenerarse y, por lo tanto, que era estático. Este concepto implica que el cerebro es un órgano plástico que responde a diversos factores, los cuales pueden influir positiva o negativamente en la formación de neuronas nuevas, las cuales a su vez pueden generar un efecto benéfico para el cerebro. Desde 1966 se encontraron evidencias que apoyaban la formación de neuronas nuevas en el cerebro. Veinte años después, los estudios continuaron para confirmar esos primeros hallazgos. Desde entonces se sabe que existen dos regiones en el cerebro adulto donde se lleva a cabo la formación de neuronas nuevas: el bulbo olfatorio y el hipocampo. Estas neuronas nuevas derivan de las células pluripotenciales residentes en la zona subventricular de los ventrículos laterales y en la zona subgranular del giro dentado, respectivamente. Estas dos regiones del cerebro presentan características importantes que permiten que se lleve a cabo el proceso de formación de neuronas nuevas llamado neurogénesis. La neurogénesis es un proceso complejo que involucra diversas etapas, como la proliferación de las células pluripotenciales, la migración, la diferenciación, la sobrevivencia de las neuronas nuevas, así como la integración de éstas en los circuitos neuronales existentes. Los cambios morfológicos de las células que participan en el proceso de la neurogénesis han permitido identificar diversas características dependiendo de los marcadores proteicos expresados temporalmente. Estos marcadores pueden ser proteínas estructurales como los componentes del citoesqueleto (microtúbulos, microfilamentos y filamentos intermedios), proteínas asociadas a dichos componentes o factores de transcripción. Las células pluripotenciales presentan características de la glía radial, que expresan el marcador conocido como proteína fibrilar acídica de la glía (GFAP, por sus siglas en inglés), así como el marcador para células no diferenciadas que es la nestina. Los diferentes estadios de desarrollo de las células durante el proceso de formación de neuronas nuevas han sido caracterizados en ambas regiones que presentan neurogénesis constitutiva. En la zona subgranular del giro dentado, las células pluripotenciales expresan nestina, la proteína de unión a lípidos del cerebro (BLBP, en inglés) y GFAP. Esta población celular se caracteriza por tener una baja tasa de división celular. Una vez que estas células se dividen, dan lugar a una población que se amplifica rápidamente, de la cual se generan por división simétrica las células progenitoras de tipo 2 y 3. Las células progenitoras tipo 2a y 2b presentan procesos neuríticos cortos paralelos a la zona granular del giro dentado; en cambio, las de tipo 3 presentan procesos largos integrados en la capa granular. Durante esta etapa se inician los eventos de migración y de diferenciación temprana, y las células expresan la proteína asociada a microtúbulos doblecortina, el factor de transcripción “Prox1” y la proteína nuclear neuronal específica “NeuN”. Una vez que las células salen del ciclo celular, se generan las neuronas inmaduras caracterizadas por procesos dendríticos largos que cruzan la capa granular del giro dentado. Estas neuronas inmaduras van a diferenciarse en su totalidad para integrarse en los circuitos neuronales. En este estadio final, las nuevas neuronas expresan marcadores específicos, como la proteína de unión a calcio llamada calbindina, así como propiedades electrofisiológicas similares a las neuronas viejas. La formación de neuronas nuevas está modulada finamente para evitar una alteración de los circuitos neuronales. El nicho es uno de los factores que intervienen en la regulación de la neurogénesis. Está constituido por las células pluripotenciales, los astrocitos y las células endoteliales. Los tres componentes del nicho trabajan en sincronía: 1. para mantener la población de células pluripotenciales; 2. los astrocitos modulan la proliferación de las células pluripotenciales y de las células que amplifican rápidamente, así como la migración de estas células a través de la acción de diversos factores secretados por los astrocitos, y 3. para mantener la población de astrocitos y de células endoteliales. Otros factores involucrados en la formación de neuronas nuevas son los neurotransmisores (GABA, glutamato, serotonina, dopamina), las hormonas (la prolactina y la hormona de crecimiento), los factores de crecimiento (factor de crecimiento de fibroblastos, siglas en inglés: FGF; factor de crecimiento epidermal, siglas en inglés: EGF), las neurotrofinas (factor derivado de cerebro, siglas en inglés: BDNF); neurotrofina 3, siglas en inglés: NT3). Se ha demostrado que hay factores sociales que también pueden modular el proceso de la neurogénesis, como la actividad física, el ambiente enriquecido y la interacción social. Aun cuando la formación de neuronas nuevas es influida positivamente por los factores antes mencionados, este proceso puede ser modulado de forma negativa por factores como el estrés psicológico. Este disminuye la formación de neuronas nuevas, o bien en las enfermedades psiquiátricas tales como la depresión, suceso que es revertido con el uso de fármacos antidepresivos. Recientemente, se describió que la falta de sueño afecta negativamente la formación de neuronas nuevas. Efecto similar surten las drogas de abuso. Además, existe información sobre lo que sucede en las enfermedades neurodegenerativas en relación con la formación de nuevas neuronas. En esta revisión se mencionan los diferentes aspectos del proceso de formación de neuronas nuevas, así como los factores que lo modulan de forma positiva o negativa. Asimismo, revisaremos algunas evidencias en que se ha reportado que la neurogénesis disminuye en la depresión y en las enfermedades neurodegenerativas. Finalmente se hace una breve mención de la posible función de estas nuevas neuronas en el hipocampo y su relación con los procesos de aprendizaje y memoria.