Genetic studies of bipolar disorder in patients selected by their treatment response

Abstract

El trastorno bipolar (TB) es un trastorno afectivo con varios genes, de efecto leve o moderado, que contribuyen a su susceptibilidad. Es asimismo un trastorno heterogéneo, lo que ha estimulado diversas iniciativas para refinar el fenotipo de los pacientes con este trastorno. Particularmente en el TB, una respuesta excelente a la profilaxis con litio ha sido descrita como un marcador clínico en un subgrupo más homogéneo en TB, caracterizado por un curso episódico, baja prevalencia respecto a comorbilidad, ausencia de ciclado rápido y una carga genética importante. En relación con ello, y a pesar de que la totalidad de los estudios no coinciden, la mayor parte sugiere que seleccionar «probandos» de acuerdo con su respuesta al tratamiento incrementa la homogeneidad fenotípica. Estos resultados sugieren asimismo que la respuesta al litio «se agrupa» en familias (independientemente de la tasa familiar incrementada para trastornos afectivos), muy probablemente con bases genéticas. Por casi 40 años, los estudios clínicos han dilucidado las diferencias entre los respondedores a litio (LR) y los no respondedores (LNR). A este respecto, existe una frecuencia más alta de TB en familias LR; asimismo, las investigaciones en los descendientes de los probandos LR y LNR han demostrado que los descendientes de LR tienden a manifestar una mayor frecuencia de trastornos afectivos, menor comorbilidad, y un curso episódico del trastorno comparados con los descendientes de LNR, quienes muestran un amplio espectro de psicopatología, una alta tasa de comorbilidad, y un curso crónico del trastorno. Diversos genes candidatos han sido estudiados en pacientes tratados con litio, y varios de ellos han mostrado una asociación en al menos un estudio: proteína de unión al elemento de respuesta (cAMP, responsive element binding protein, CREB), proteína de unión a X-box 1 (X-box binding protein 1, XBP-1), inositol polifosfato-1-fosfatasa (INNP1), transportador de serotonina (5-HTT), factor de crecimiento derivado del cerebro (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), fosfolipasa g-1(PLCg-1), receptores dopaminérgicos (D2 y D4), poliglutamina, tirosina hidroxilasa, inositol monofosfatasa (IMPA), DNA mitocondrial y el gen BCR. Los estudios clínicos han demostrado que la respuesta al tratamiento y el pronóstico parecen ser específicos para los diferentes tipos de estabilizadores del ánimo. Los pacientes que responden al litio exhiben diferencias cualitativas respecto a los pacientes que responden a otros estabilizadores del ánimo, como valproato, carbamazepina o lamotrigina. Los respondedores a carbamazepina presentan características clínicas atípicas, como psicosis incongruente con el afecto, una edad de inicio del trastorno menor a 30 años de edad y no cuentan con historia familiar de trastornos afectivos. Finalmente, un estudio entre los respondedores al litio y los respondedores a lamotrigina demostró que los probandos difieren con respecto al curso clínico del trastorno (con ciclado rápido y un curso no episódico en los pacientes que responden a lamotrigina), así como en la comorbilidad, teniendo los pacientes que responden a lamotrigina una mayor frecuencia de crisis de angustia y abuso de sustancias. En conclusión, los estudios farmacogenéticos podrían proveer de hallazgos importantes respecto a la naturaleza del trastorno bipolar y la respuesta al tratamiento a largo plazo.