La amantadina sistémica disminuye la nocicepción inflamatoria y neuropática en la rata

Abstract

Se ha demostrado el papel de la dopamina como posible mediador inhibitorio central de procesos dolorosos. La administración de L-dopa disminuye la percepción de dolor en los seres humanos, así como la respuesta ante estímulos nociceptivos en los animales. Además, la microinyección intracerebral de dopamina en modelos de dolor inflamatorio y neuropático (prueba de formalina y deaferentación) reduce la respuesta nociceptiva. En este sentido, la activación selectiva de los receptores dopaminérgicos D2 y el bloqueo de los receptores D1 en la corteza insular y la médula espinal disminuyen la nocicepción. La microinyección de dopamina o de amantadina (liberador dopaminérgico) en la corteza anterior del cíngulo (CAC) reduce también la nocicepción crónica. Se ha probado la eficacia de la amantadina en el tratamiento del dolor neuropático, incluso cuando se administra en una sola dosis. También se ha demostrado el papel de la amantadina como liberador de dopamina dependiente del canal del calcio (tipo N) en el estriado, así como el de antagonista no competitivo de baja afinidad de cinética de bloqueo y desbloqueo rápido del receptor de NMDA. Este compuesto también se ha descrito como un agonista de dopamina e inhibidor de su recaptura. Con estos antecedentes decidimos probar si los efectos de la amantadina sistémica relacionados con la nocicepción aguda, la hiperalgesia y la nocicepción neuropática, pueden ser revertidos por el bloqueo dopaminérgico mediante la micro inyección de haloperidol en la corteza anterior del cíngulo. Los experimentos se realizaron de acuerdo con las normas del Comité de Ética de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor y con la aprobación de la Comisión de Proyectos del Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de Fuente (IN PRF). Se utilizaron ratas Wistar macho (250-300 g) mantenidas en el bioterio del INPRF. Durante el periodo de observación, los animales se mantuvieron en jaulas individuales de acrílico transparente, con ciclos de luz-oscuridad de 12 × 12 h, con alimentación e hidratación ad libitum. Para todos los procedimientos quirúrgicos, las ratas se anestesiaron con halotano al 2%, mezclado con 98% de O2. Para probar el efecto dopaminérgico de la amantadina en la nocicepción en la corteza anterior del cíngulo, utilizamos un modelo de hiperalgesia y un modelo de nocicepción neuropática inducida por denervación. En el modelo de hiperalgesia, se inyectó carragenina en la región plantar (50 ml al 1%), seguida por una prueba de termonocicepción para posteriormente medir la latencia de retiro de la pata. En el modelo de nocicepción neuropática, se denervó el ciático derecho y se midió la nocicepción crónica mediante la conducta de autotomía. Asimismo, en otra serie experimental se microinyectó haloperidol (3mg/200nl) en la CAC antes de la inducción de la hiperalgesia y de la nocicepción neuropática, y posteriormente se inyectó amantadina (90 mg/kg i.p.) y se observó el desarrollo conductual en ambos modelos. La administración sistémica de amantadina logró reducir tanto la nocicepción neuropática como la hiperalgesia. Además, los resultados muestran, por un lado, que el haloperidol disminuye significativamente el efecto antinociceptivo de la amantadina medido como la latencia de retiro de la pata. Por otro, la amantadina puede reducir la nocicepción cuando se administra sistémicamente y, según lo publicado previamente, directamente en la CAC. Nuestros resultados muestran que la amantadina es efectiva en la reducción de la hiperalgesia y la nocicepción por deaferentación. Este hecho sitúa a la amantadina como una alternativa terapéutica para el tratamiento y prevención del dolor neuropático, como el miembro fantasma doloroso o el dolor por deaferentación.