The complex interplay of genetics, epigenetics, and environment in the predisposition to alcohol dependence

Abstract

La dependencia al alcohol es un problema mundial grave, que se asocia con mucho sufrimiento, problemas de salud mental y física, una elevada tasa de mortalidad y un costo social y familiar muy alto. Es por esto que las estrategias de prevención y el tratamiento de la enfermedad resultan cruciales. Se ha reportado que programas psicosociales y tratamientos farmacológicos son hasta cierto punto exitosos actualmente. Sin embargo, se requiere conocer más profundamente la etiología de la enfermedad. Por esta razón, es muy importante identificar los factores que se asocien con el incremento a la susceptibilidad en distintas poblaciones. Se ha demostrado claramente a través de estudios en gemelos y de adopción, así como por investigaciones en animales, que tanto factores genéticos como ambientales son relevantes en la dependencia al alcohol. Se ha estimado que la heredabilidad de esta enfermedad se encuentra entre 40 y 60%, dependiendo de la muestra estudiada, lo cual indica que el ambiente y la genética tienen un peso similar en la susceptibilidad. Muchas variantes genéticas que aumentan la susceptibilidad, en lugar de una sola, podrían coexistir en las personas más vulnerables a la dependencia. De manera similar, muchos factores ambientales parecen estar relacionados, los cuales, debido a su diversidad, intensidad y etapas de la vida en la que se presentan, no son exactamente iguales en diferentes personas con dependencia al etanol. La contribución ambiental podría relacionarse con cambios en la expresión de genes, lo cual involucra a la epigenética. Ésta se encarga del estudio de los procesos químicos, afectados por el ambiente, que pueden modificar la actividad de los genes sin cambiarla secuencia del ADN. En humanos, el proceso epigenético más estable es la unión de un grupo metilo (un átomo de carbón unido atres átomos de hidrógeno) a las citosinas en el ADN. Otros mecanismos epigenéticos son modificaciones a proteínas nucleares llamadas histonas, proceso que modifica la manera en que se encuentra empaquetado el ADN. Por otra parte, ARNs que no codifican para proteína, como los microARNs, se han asociado al desarrollo de la dependencia al alcohol. Ciertos microARNs podrían funcionar como intermediarios epigenéticos, lo cual propiciaría que el etanol afectara procesos complejos y divergentes del neurodesarrollo, sumándose al efecto de la mutilación en el ADN y de la acetilación de histonas, entre otros procesos epigenéticos. La mayoría de las investigaciones señalan que los genes importantes en la vulnerabilidad a la dependencia al alcohol incluyen algunos que codifican para proteínas del metabolismo del alcohol; de neurotransmisión de dopamina, GABA, serotonina, glutamato, opiodesendógenos y canabinoides; de transducción de señal en el sistema de recompensa mosolímbico; y de respuesta al estrés, entre otros. Durante el embarazo, diversos factores no genéticos tienen un impacto importante en la vulnerabilidad a la dependencia al alcohol. Por ejemplo, debido a que el Sistema Nervioso se desarrolla a lo largo de toda la gestación y que el alcohol consumido por la madre puede llegar al feto a través de la barrera placentaria, el cerebro de un feto siempre es vulnerable al daño provocado por la exposición al etanol. Se ha demostrado que los hijos de mujeres alcohólicas no sólo pueden heredar variantes genéticas de riesgo sino que también pueden estar expuestos tempranamente a los efectos del alcohol consumido por sus madres. El consumo excesivo en el embarazo se ha asociado con retraso mental, epilepsia, déficit de atención/hiperactividad, problemas de aprendizaje, y más adelante con abuso de sutancias, ansiedad y trastornos afectivos, de personalidad y psicóticos, así como con conductas antisociales y problemas en la escuela o el trabajo. Además, se ha demostrado que animales expuestos a estrés prenatal mostraban modificaciones persistentes relacionadas con la transmisión dopaminérgica y GABAérgica en estructuras límbicas que se relacionan con dependencia al alcohol y a otras drogas. Más adelante, estas alteraciones podrían contribuir a la motivación para beber, a utilizar mayores cantidades de alcohol u otras sus ancias de abuso o a la recaída después de periodos de abstinencia. Se encontró que ratones macho expuestos a estrés prenatal consumían más alcohol en la edad adulta. La depresión y el estrés se han asociado fuertemente con la dependencia al alcohol. Con un meta análisis reciente en el que se incluyeron datos de 54 estudios en los que en conjunto se habían reclutado 40 749 personas, se confirmó que el polimorfismo 5-HTTLPRdel promotor del gen que codifica para el transportador de serotonina modera la asociación entre el estrés y la depresión y el alelo corto («S») se relaciona con un incremento en el riesgo a la depresión bajo el efecto del estrés (p=0.00002). El maltrato en la infancia, incluidos abandono, descuido, abuso físico y sexual, se asocia con problemas en el desarrollo, baja autoestima y disminución en las aptitudes y es un factor de riesgo importante para el consumo excesivo de alcohol en la adolescencia y dependencia a esta sustancia en la edad adulta. El maltrato infantil podría interactuar con factores como ciertas variantes de los genes de la monoamino oxidasa –A y de la catecol-o-metiltransferasa. La adolescencia es una etapa importante respecto al inicio de ingesta de alcohol, experimentación y establecimiento de patrones de consumo regulares. El uso de sustancias en este período se considera un factor de riesgo para el desarrollo posterior de problemas relacionados con el abuso en el consumo de alcohol y de otras sustancias, así como con trastornos externalizados, incluida la personalidad antisocial. Por otro lado, el inicio del consumo a esta edad está afectado por factores ambientales como la disponibilidad de alcohol, las actitudes que los padres adoptan y la presión de los compañeros. El consumo excesivo de etanol durante la adolescencia puede tener un impacto negativo en el desarrollo cerebral. Además, los sistemas dopaminérgico y GABAérgico presentan cambios importantes durante la adolescencia y pueden ser afectados por el consumo del alcohol. La dopamina está implicada en los efectos de recompensa provocados por la ingesta de la sustancia y el GABA en sus efectos sedantes y en el desarrollo de tolerancia. Por otra parte, aunque los factores ambientales tienden a ser muy relevantes en los hábitos de consumo en la adolescencia, en la edad adulta parece haber un efecto ambiental menor, pero un mayor peso de los factores genéticos. Los factores genéticos que aumentan la susceptibilidad a la dependencia al alcohol tienen distinto peso dependiendo del grupo de edad de las personas. Los componentes ambientales que aumentan la vulnerabilidad a esta enfermedad se presentan en diferentes etapas de la vida desde el embarazo hasta la edad adulta. A lo largo de la vida se van acumulando factores de riesgo o protección. Las interacciones genético-ambientales están mediadas por la metilación del ADN, modificaciones covalentes en las proteínas histonas, complejos proteicos y por ARNs que no codifican para proteína, como los microARNs