Elementos fisiopatológicos de las epilepsias: aportaciones recientes de la investigación experimental

Abstract

Los cuadros epilépticos representan un hallazgo frecuente en la clínica. El diagnóstico preciso del cuadro paroxístico puede constituir un problema de identificación y de tratamiento, tanto para el médico general como para el especialista. En este artículo se ofrece una breve revisión de varios aspectos fisiopatológicos de las epilepsias, haciendo énfasis en la contribución de la investigación experimental para una mejor comprensión del fenómeno convulsivo. Las diversas clasificaciones propuestas para diferenciar los cuadros epilépticos incluyen, como común denominador, el grupo de epilepsias generalizadas y el de epilepsias parciales (focales). Dentro del grupo de epilepsias generalizadas (asociadas a descargas EEG bilaterales, simétricas y sincrónicas), las ausencias y las crisis de tipo Gran Mal son las más frecuentes y las mejores estudiadas. Dentro del primer grupo, la participación de la corteza cerebral y de los núcleos talámicos de proyección difusa ha sido evidenciada mediante registros electrofisiológicos en varios modelos experimentales, en particular en el gato bajo la influencia de fuertes dosis sistémicas de penicilina, antibiótico con propiedades antagonistas del ácido-gama-aminobutírico (GABA). Dicho sustrato anatómico -el sistema tálamo-cortical de proyección difusa- ha sido implicado de igual manera en la generación de los husos de sueño característicos de las fases II-III del sueño de ondas lentas en el hombre. En el modelo penicilínico se ha demostrado que las descargas rítmicas talámicas, asociadas a los husos de sueño, generan, a nivel de la corteza cerebral de estos animales, actividades eléctricas en forma de punta-onda comparables a las observadas en el hombre. En el caso de las epilepsias generalizadas de tipo Gran Mal, la formación reticular del tallo cerebral (FRTC) ha sido identificada como la estructura que determina la eventual generalización de una descarga de origen cortical. La alteración de la regulación del "tono cortical", función de la FRTC, permitiría la propagación de la actividad neuronal excesiva, independientemente de que ésta provenga de uno o varios focos epileptógenos. En trabajos recientes se ha mostrado que, al interior del tallo cerebral, existen sitios críticos para la regulación de la excitabilidad cortical. Así, la aplicación localizada de muscimol, agonista GABAérgico, a nivel de la substantia nigra, es capaz de inhibir las convulsiones inducidas mediante electrochoque o mediante la inyección de agentes convulsivantes. Nuestro grupo ha identificado sitios críticos similares a nivel de la corteza cerebral. En el caso de las epilepsias focales, la gran mayoría de los modelos experimentales utiliza la aplicación localizada de sustancias convulsivantes (penicilina, bicuculina, crema de aluminio, etc.) en la corteza cerebral, tanto in vivo como in vitro (preparación de rebanadas de hipocampo o de corteza cerebral). Los estudios electrofisiológicos han mostrado las características distintivas de las neuronas que componen un foco epiléptico: presencia de deflexiones despolarizantes paroxísticas (paroxysmal despolarization shift -PDS-) y de trenes de potenciales de acción, hipersincronía de descargas, disminución de fenómenos inhibitorios y aumento en la ocurrencia de fenómenos autosostenidos de excitación neuronal. Estos fenómenos se traducen, a nivel del cuero cabelludo, como la "espiga" epiléptica del electroencefalografista. Sin embargo, desconocemos aún las causas de la transición de la fase intercrítica a la fase crítica. Probablemente entren en juego factores tales como el tono reticular, las concentraciones extracelulares de sodio, potasio, cloro y calcio, las conducciones iónicas voltaje-dependientes y el balance entre los niveles de neurotransmisores inhibidores y excitadores. En este contexto, la participación de la glía representa una dimensión importante, aunque obscura aún, del fenómeno epiléptico. La regulación de la homeostasis iónica, una de las múltiples funciones gliales, representa un factor de control de la propagación y extinción de la actividad paroxística. Desde el punto de vista de la neurotrasmisión sináptica, la epilepsia ha sido considerada tanto como un trastorno de la inhibición (por deficiencia), como de la excitación (por exceso). Cada día es más obvio que la complejidad del fenómeno incluye a ambos sistemas. A nivel de los neurotrasmisores inhibidores, el GABA ha sido identificado como actor de primer orden del fenómeno paroxístico: su disminución ya sea a nivel de los receptores (puesta en evidencia mediante el marcaje inmunocitoquímico de terminales GABAérgicas o en estudios de binding de agonistas o antagonistas), ya sea en su concentración local a nivel de las estructuras implicadas en las crisis o en el líquido cefalorraquídeo, o bien de su síntesis, se halla asociada a la presencia de focos epileptógenos o de convulsiones. A la inversa, la gran mayoría de fármacos que aumentan la concentración cerebral de GABA presentan propiedades anticonvulsivantes (barbitúricos, benzodiazepinas, etc.). Se han propuesto argumentos similares, en sentido opuesto, en el caso de los neurotrasmisores excitadores (glutamato, aspartato, etc.). Los antagonistas de dichos aminoácidos presentan perfiles anticonvulsivantes. En éste contexto resulta de interés la asociación entre el aumento en la concentración de agonistas glutamatérgicos, en particular el kainato y el N-metil-D-aspartato, y la neurotoxicidad asociada con la epilepsia y con accidentes cerebrovasculares. Dichos antagonistas del glutamato (v.g. amino-fosfonoheptanoato (APH), MK-801, etc.) disminuyen la degeneración neuronal observada a nivel de las áreas de proyección de focos epileptógenos experimentales y en casos de accidentes isquémicos o hemorrágicos. Finalmente, no podemos descartar la participación de la infinidad de neuropéptidos descritos en el SNC, en el fenómeno epiléptico. Su papel preciso en la iniciación, propagación y extinción de la actividad convulsiva es tema de estudio y alternativa para el desarrollo de nuevas formas de tratamiento médico.