Oxido nítrico: ¿otra forma de comunicación neuronal?

Abstract

El óxido nítrico (ON), es un gas altamente reactivo, producido por los motores de combustión interna que contribuye a la formación del esmog y de la lluvia ácida, además de participar en la destrucción de la capa de ozono. Hace algunos años se encontró como una de las moléculas constituyentes de las bacterias, pero hasta finales de la década pasada se demuestra que las células de los mamíferos pueden sintetizar ON. Los trabajos realizados en las diferentes áreas de la investigación, han demostrado que el ON es una molécula mensajera que interviene en la regulación del tono vascular, así como en la respuesta inmune, ya que al ser producido por los macrófagos, regula sus acciones bactericidas y de destrucción de las células tumorales. En los últimos dos años se ha sugerido que el sistema nervioso tiene funciones muy parecidas a las de un neurotransmisor. El descubrimiento del ON como mensajero químico se debe primordialmente a trabajos relacionados con la investigación de los mecanismos que regulan el tono vascular en el organismo. Hasta antes de los 80 se pensaba que la relajación producida por las sustancias vasodilatadoras (como la acetilcolina, etc.) se debía a que éstas actuaban directamente sobre el músculo liso de los vasos sanguíneos. Sin embargo, este concepto cambió cuando se demostró que la capa de células endoteliales que cubren al vaso en su cara interna, son necesarias para obtener la respuesta de relajación inducida por los vasodilatadores. Esto llevó a postular, que en el endotelio, existe una sustancia que se libera, y por difusión llega hasta la capa muscular de los vasos sanguíneos produciendo la relajación, por lo que se le dió el nombre de Factor Relajante del Endotelio (FRDE). Las investigaciones posteriores estuvieron dedicadas al aislamiento e identificación química de esta sustancia. Finalmente se concluyó que dicho factor y el óxido nítrico, son una misma sustancia ya que presentan las mismas características: producen vasodilatación, estimulan la síntesis de Monofosfato de Guanosina Cíclico (GMPc), su acción es inhibida por hemoglobina u otras proteinas con grupos hemo (Fe++), así como tiempos de acción corta, entre 4 y 6 segundos. Además no existe diferencia en cuanto a su actividad biológica, estabilidad y susceptibilidad a inhibidores o potenciadores del efecto relajante. Este hallazgo fue inicio de una serie de investigaciones realizadas por varios grupos, enfocadas al estudio de la ruta biosintética del óxido nítrico en los diferente sistemas: vascular, inmune y nervioso. En el sistema nervioso se ha encontrado que el ON se sintetiza en grupos neuronales que presentan receptores glutamatérgicos para N-Metil-D-Aspartato (NMDA). Se sabe que al estimular este receptor se incrementa la concentración de Ca++ intracelular. Este incremento en el Ca++, favorece la formación del complejo Ca++/Calmodulina, que es un activador de la enzima óxido nítrico sintetasa (ONS). El resultado de este proceso es la producción de ON y citrulina a partir del aminoácido L-arginina. El óxido nítrico producido en el citoplasma de la célula postsináptica, se difunde a través de la membrana en dirección retrógada hacia la neurona presináptica, es por esto que se le ha denominado el mensajero retrógrado. Una vez que se ha difundido en el citoplasma de la célula presináptica; se une al grupo hemo de la guanilato ciclasa (CG) y activa la síntesis de GMPc produciendo un incremento en la concentración de este nucleótido. Por estudios inmunohistoquímicos, se han identificado en el cerebro de la rata los núcleos celulares en donde se sintetiza el ON. Este análisis se ha realizado mediante la detección de la ONS con anticuerpos específicos obtenidos contra esta enzima. Los sitios en donde se encuentra la ONS son: bulbos olfatorios, cerebelo, núcleos amigdalinos, hipocampo, hipotálamo, estriado, corteza, médula espinal y pituitaria. Las células capaces de sintetizar ON presentan también una fuerte reacción histoquímica para la enzima NADPH-diaforasa. Esta enzima al igual que la ONS, puede sintetizar ON a partir de la L-arginina. Por estudios patológicos de pacientes con enfermedades neurodegenerativas tales como la Corea de Huntington, la Enfermedad de Alzheimer o la embolia cerebral se ha observado que mueren las neuronas que no sintetizan ON. Por otra parte, se ha postulado que el ON podría jugar un importante papel en los procesos de aprendizaje, en algunos de los cuales se sabe que la activación de los receptores tipo NMDA es fundamental. En la actualidad el óxido nítrico, es considerado como una nueva clase de mensajero celular dentro de varios sistemas en el organismo, que se difunde con rapidez a través de la membrana, permitiendo ejercer sus efectos en múltiples células cercanas. La posibilidad de que esta molécula participe como mensajero retrógrado en los mecanismos de aprendizaje y memoria, así como en diferentes patologías cerebrales y sea el responsable de la destrucción potencial de las células cancerígenas, hace especialmente interesante el estudio de las rutas metabólicas en las cuales participa.