Clozapina: estado actual del conocimiento

Abstract

La clozapina (CZP) se estudió en Europa a principios de los años sesenta, y se introdujo al mercado con grandes expectativas como un antipsicótico atípico, -es decir, con un bajo potencial para producir efectos secundarios extrapiramidales- pero en la década de los setenta, se suprimió su venta por haberse presentado algunos casos de agranulocitosis asociados con su uso. En años recientes, los investigadores norteamericanos "redescubrieron" la substancia y han mostrado que la CZP es una alternativa efectiva en el tratamiento de algunos pacientes esquizofrénicos, especialmente de aquellos resistentes al manejo con neurolépticos convencionales. Además, se ha demostrado que si durante la administración de la droga se realiza un seguimiento estricto de la fórmula blanca sanguinea, el riesgo de que se presenten reacciones hematológicas fatales es bajo pues se puede detectar oportunamente cualquier alteración. Cuando se administra por vía oral la biodisponibilidad varía desde un 22 hasta más del 90%, entre el 50 y el 60% en promedio, lo que indica que tiene un efecto importante de "primer paso hepático". Los metabolitos principales incluyen los productos de la oxidación del nitrógeno terminal del anillo lateral piperazínico, que tiene poca actividad farmacológica y su eliminación es más rápida. El 80% de la CZP administrada aparece en la orina y en las heces como producto de su degradación, por lo que su administración en pacientes con alteraciones renales o hepáticas debe seguir lineamientos especiales. Aproximadamente el 5% de la concentración sanguinea de CZP lo constituye la fracción libre, y el resto está unido a proteinas; su volumen de distribución aparente -4 a 8 l/kg de peso- es menor que el de otros agentes antipsicóticos, lo que sugiere un secuestro tisular bajo. Las concentraciones plasmáticas de CZP son variables cuando se administra a dosis terapéuticas (300-400 mg/d), observándose niveles desde 60-100 ng/ml hasta 1000 ng/ml, con un promedio de 200 a 400 ng/ml. Hay 70% de probabilidades de que un paciente con un nivel sanguineo de CZP igual o superior a 350 ng/ml tenga una buena respuesta. En términos de afinidad absoluta, las interacciones más potentes de la CZP son con los receptores alfa1, 5-HT1 a,b,c, 5HT2, muscarínicos, histamínicos H1, y con el receptor dopaminérgico D4 recientemente descrito. También se ha observado una afinidad moderada -que pudiera tener un significado clínico- por los receptores D1, D2, D3 y D5. El avance tecnológico que representa la tomografía por emisión de positrones (PET) permite estudiar los receptores para los neurotransmisores en los pacientes vivos. Con esta técnica se encontró en 5 sujetos tratados durante 4 semanas con CZP, una ocupación de los receptores D2 significativamente menor (59-63%) de la observada en los sujetos expuestos a los NLP clásicos (70-89%). Estos hallazgos que muestran in vivo una ocupación baja de los receptores D2 en pacientes tratados con CZP, indican que es un NLP atípico, no sólo en relación con sus efectos farmacológicos (vg., baja frecuencia de efectos extrapiramidales), sino también respecto al grado de ocupación de los receptores D2. Una posible explicación de la baja frecuencia de SEP con CZP es que las dosis utilizadas comúnmente en la clínica para lograr un efecto terapéutico no ocupan la cantidad suficiente de receptores D2 para producir SEP (74-82%). En este sentido, usando modelos matemáticos de la interacción receptor/ligando, se puede predecir que una dosis diaria de 2000 mg o mayor produciría una ocupación del 80% de los receptores D2 y, por tanto, SEP. Aunque es incuestionable la eficacia del tratamiento con antipsicóticos convencionales en la esquizofrenia, una proporción significativa de pacientes continúa presentando sintomatología clínicamente relevante a pesar de haber recibido dosis adecuadas de estas drogas por un tiempo apropiado. La proporción de pacientes refractarios al tratamiento convencional varía considerablemente, desde un 5% hasta un 25%. Se considera que en este hecho influyen factores como: la fase de la enfermedad en la que se encuentre el paciente, la definición de resistencia al tratamiento, la duración del tratamiento y otros (vg. drogas concomitantes, estado físisco del paciente). La eficacia antipsicótica de la CZP se ha evaluado en un gran número de estudios "doble ciego", en los que se contrastan sus efectos con los de los NLP convencionales. En 80% de estos estudios, la CZP produjo un resultado clínico superior al de las drogas de comparación aparte deberá evitarse iniciar la administración de esta droga en los pacientes que estén recibiendo simultáneamente carbamazepina, carbonato de litio, benzodiazepinas, antidepresivos u otros NLP. La CZP se encuentra disponible en tabletas de 25 y de 100 mg; la dosis inicial que recomienda el fabricante es de 12.5 a 25 mg una o dos veces al día; el tratamiento puede iniciarse en pacientes externos con un adecuado seguimiento de la tensión arterial, la frecuencia cardiaca y la sedación para determinar en que momento puede aumentarse la dosis. El aumento de la dosis deberá hacerse gradualmente en 12.5 a 25 mg cada tercer día, hasta alcanzar 100 mg; posteriormente, se aumentarán 50 mg cada tercer día hasta alcanzar una dosis de 450-600 mg/d -teóricamente esto deberá lograrse en un tiempo aproximado de dos semanas-. Se recomienda no rebasar los 600 mg diarios, ya que el riesgo de que se presenten fenómenos convulsivos aumenta con las dosis altas. Una vez que se inicia el tratamiento es recomendable esperar entre seis meses y un año para evaluar la respuesta terapéutica y normar la conducta que deba seguirse con respecto a la CZP. Se recomienda evitar usar las drogas que supriman la función de la médula ósea, principalmente la carbamazepina, pero también el alcohol y otros depresores del sistema nervioso central, así como las drogas con efecto anticolinérgico -exceptuando aquellas utilizadas para disminuir la hipersalivación. La agranulocitosis se define como una cuenta total de leucocitos < 500 cel./mm3; la incidencia de agranulocitosis secundaria al uso de CZP es del 0.8% en un año y del 0.91% a los 1.5 años -esto es 10 a 20 veces mayor que la que observa con los NLP convencionales. El periodo de mayor riesgo son las primeras 24 semanas de tratamiento; pasado dicho periodo el peligro disminuye. Entre los efectos secundarios de la CZP destacan la hipersalivación - que disminuye con antimuscarinicos -las crisis convulsivas- dependientes de la dosis -y el aumento de peso. En síntesis, la CZP representa una alternativa útil en el tratamiento a largo plazo de la esquizofrenia crónica, pero amerita un seguimiento estrecho de la fórmula blanca durante su administración; de esta manera el riesgo de una complicación fatal es mínimo.