Neurofarmacología de la enfermedad de Parkinson: aspectos básicos y avances recientes

Abstract

Entre las alteraciones de la neurotransmisión dopaminérgica mejor identificadas se encuentra la enfermedad de Parkinson. Las manifestaciones clínicas características del cuadro incluyen temblor, rigidez, acinecia, anomalías posturales y trastornos del habla; se observan también trastornos visuo-espaciales, dificultades para manener el "set" mental y alteraciones en tareas de tipo frontal, como son la ejecución de movimientos alternos y secuencias motrices. Síntomas similares aparecen después de tratamiento prolongado con agentes antipsicóticos de la familia de las fenotiazinas y de las butirofenonas. Las diferencias que existen entre los dos cuadros disquinéticos han podido clarificarse gracias a los avances en nuestro conocimiento sobre los diversos subtipos de receptores dopaminérgicos. La participación dopaminérgica en el parkinsonismo se apoya sobre sólida evidencia experimental: los efectos de depleción catecolaminérgica de la reserpina, el cuadro inducido por la lesión de células dopaminérgicas mediante la 6-hidroxidopamina, y más recientemente, por la introducción del modelo del MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina), neurotoxina que produce un cuadro similar, más no idéntico, a la enfermedad de Parkinson en humanos y algunas especies animales; el MPTP lesiona selectivamente las neuronas dopaminérgicas en el hombre y el primate. La especificidad del efecto del MPTP ha generado 3 hipótesis, posiblemente complementarias, sobre el origen de la enfermedad de Parkinson, todas ellas centradas sobre la generación de neurotoxinas, sea a partir de productos ambientales, como el MPTP mismo, o de sustancias endógenas relacionadas al estrés oxidativo o a anormalidades mitocondriales. La pérdida de la capacidad para la generación de ATP acarrea consecuencias dañinas a nivel del mantenimiento del potencial de membrana y de la homeostasis del ion calcio. Estas alteraciones pueden conducir a la producción de radicales libres y a daño celular. Sin embargo, el patrón temporal de la degeneración neuronal inducida por neurotoxinas como el MPTP (extremadamente rápido) arroja dudas sobre el valor de los modelos farmacológicos de la enfermedad, a pesar de que sea clara la presencia del estrés oxidativo y de la disminución de la capacidad para manejar radicales libres. En este trabajo se pasará revista a los procesos implicados en el metabolismo dopaminérgico: síntesis, liberación, recaptura y metabolismo. En la medida en la que se identifican los diferentes elementos farmacodinámicos y farmacocinéticos que participan en estas reacciones, aparecen más oportunidades de intervención terapéutica. La caracterización anatómica, electrofisiológica y neuriquímica de los receptores dopaminérgicos ha permitido desarrollar fármacos agonistas y antagonistas de una especificidad cada vez mayor. Por otra parte, las técnicas de biología molecular han modificado el panorama que hasta hace poco teníamos sobre los receptores a la dopamina. De la antigua clasificación en receptores D1, cuya activación produce la activación de la adenil ciclasa, y D2, hemos pasado a una clasificación que incluye 5 subtipos de receptor, cada uno de ellos con variantes genéticamente determinadas. La clonación de estos 5 subtipos de receptor indica diferencias en el número de aminoácidos, en la presencia de intrones y de exones, en el porcentaje de homología entre ellos, en su localización cromosómica, en su aclopamiento o no con proteinas G, en la distribución de los ARNm de cada uno de los diferentes subtipos de receptor y, de relevancia para el tema que nos ocupa, en su farmacología (i.e. afinidad por dopamina, haloperidol, clozapina, espiperona, sulpiride, etc.) Pasaremos revista, brevemente, al papel de otros neurotransmisores en el parkinsonismo, ya sea de manera primaria (noradrenalina, serotonina, acetilcolina, sustancia P), o de manera secundaria. A continuación, se abordarán los diferentes fármacos utilizados en la terapia y prevención de la enfermedad de Parkinson, desde la ya clásica L-DOPA hasta bloqueadores dopaminérgicos de efectos periféricos, útiles para limitar los efectos colaterales de los agentes dopaminérgicos. Se hablará de los inhibidores enzimáticos, tanto de la descarboxilasa como de la MAO y de la COMT; también de otros agentes dopaminérgicos directos, como la amantadina, las aporfinas, las ergolinas, la selegilina, sin olvidar a los clásicos agentes anticolinérgicos. Terminaremos mencionando las posibilidades de tratamiento de los síntomas "no cardinales" de la enfermedad de Parkinson, para concluir con una breve discusión de las perspectivas que se avisoran en la neurofarmacología moderna de esta alteración neuropsiquiátrica que tanto nos ha enseñado sobre el funcionamiento cerebral.