Posible modulación de los efectos del síndrome de abstinencia a morfina por los receptores A1 de la adenosina

Abstract

El síndrome de abstinencia a opiáceos ha llamado la atención de los científicos y de la sociedad desde la década de 1880, cuando se encontró que el uso médico de las drogas opiáceas inducía estados de dependencia física y psicológica. Los nuevos compuestos, como la heroína y la metadona, que al principio se emplearon por su aparente carencia de efectos colaterales, ahora se sabe que producen síndrome de abstinencia y que, incluso, se abusa de ellos. Los problemas de la dependencia de los opiáceos por consumo voluntario, así como los asociados al síndrome de abstinencia resultante de la suspensión de la administración de morfina en el tratamiento del dolor crónico y en los casos de síndrome de abstinencia neonatal, se presentan con gran frecuencia en los individuos involucrados, y representan un alto costo para la sociedad debido a la disminución de la productividad, a los recursos destinados a apoyar los tratamientos, que en el caso de la abstinencia neonatal incluye la hospitalización de la madre y del infante, así como a la presentación de conductas criminales asociadas con la obtención de la droga. Se sabe que junto con la presentación del síndrome de abstinencia a opiáceos se altera más de un sistema endógeno de neurotransmisión, y se postula que se presentan cambios que contribuyen a la presentación del síndrome, mientras que otros contribuyen a su terminación. La mayoría de los estudios se ha dirigido a los factores que los causan, y se ha puesto poca atención en los posibles procesos endógenos asociados a la terminación del síndrome de abstinencia a opiáceos. El desarrollo de la dependencia por el uso repetido, y la presentación del síndrome de abstinencia cuando se suspende el suministro de la droga, son características típicas de todos los opiáceos, representados por la morfina. Después de cierto tiempo la disminución de los signos conductuales del síndrome de abstinencia a morfina sugiere la existencia de cambios endógenos que lo atenúan o que lo terminan. En los roedores, los agonistas A1 de la adenosina bloquean la aparición de los signos del síndrome de abstinencia a morfina, lo que sugiere que en la respuesta endógena relacionada con la atenuación del síndrome de abstinencia a morfina podrían participar los receptores A1. La mayoría de las evidencias indica que el síndrome de abstinencia a opiáceos resulta de la actividad neuronal incrementada en el locus coeruleus. Se propone que la participación del locus coeruleus está regulada por la inervación noradrenérgica del sistema límbico, de la corteza cerebral y cerebelar y cuantitativamente, aunque en menor proporción, por la inervación del hipotálamo y de otros núcleos del tallo cerebral. El propósito del presente estudio fue conocer los cambios endógenos en el número (Bmax) y la afinidad (Kd) de los receptores A1 en distintas regiones cerebrales al final del síndrome de abstinencia a morfina. Se utilizaron ratas Wistar macho que recibieron seis inyecciones de morfina (20 mg/kg i.p), una cada 24 horas. Se registró la frecuencia con la que se presentaban cinco signos conductuales del síndrome de abstinencia a morfina (ansiedad, dilatación de la pupila, saltos, sacudidas de perro mojado y temblor), se sacrificó a los animales en el momento en que los signos se observaron en menos de 10% de la población y se obtuvieron las regiones cerebrales. A partir de los estudios de unión a receptor en los ensayos de saturación con 3H-clorociclopentiladenosina (3H-CCPA), un radioligando selectivo para los receptores A1, en las membranas de la amígdala, la corteza, el estriado, el hipocampo y el hipotálamo se obtuvieron los valores de Bmax y Kd correspondientes. Cuarenta y ocho horas después de la última inyección de morfina los signos conductuales se presentaron en sólo 8% de los animales. Para entonces, el número de receptores A1 se incrementó en el hipocampo (45%), en la amígdala (12%) y en la corteza cerebral (142%). En el hipotálamo y en el estriado las diferencias no resultaron significativas, ni en el número ni en la afinidad de los receptores A1. En la amígdala y en el hipocampo no se modificó la afinidad, mientras que en la corteza, los valores de Kd resultaron ser mayores (50%) que en el control. El incremento en el número de receptores A1 en la corteza cerebral y en las regiones límbicas (hipocampo y amígdala), simultáneamente con la ausencia de cambios en el estriado y el hipotálamo, se asocia con el decremento en los signos del síndrome de abstinencia a morfina. Estos resultados indican que el incremento de los receptores A1 podría ser una respuesta endógena relacionada con la interacción entre los receptores m y A1, que bloquea la actividad neuronal desde la corteza, y el sistema límbico hacia el locus coeruleus, lo que contribuye a la terminación natural del síndrome de abstinencia a morfina. Nuestros resultados sugieren que los receptores A1 de la adenosina representan un nivel de intervención terapéutica en la dependencia a los opiáceos y en el tratamiento del síndrome de abstinencia resultante de la suspensión del suministro de la droga.