Aspectos neuropsicológicos de las ataxias espinocerebelosas autosómico dominantes

Abstract

Las ataxias espinocerebelosas autosómico dominantes (SCA) siempre han sido difíciles de clasificar debido a la heterogeneidad fenotípica inter e intra familiar que existe. En un principio, las ataxias de inicio tardío fueron clasificadas por Harding en 1983, quien las dividió en ataxias autosómico dominantes, otros padecimientos dominantes progresivos, ataxias episódicas y ataxias autosómico recesivas de inicio tardío. La clasificación de Harding para las ataxias espinocerebelosas autosómico dominantes (ADCA), emplea un criterio clínico. El subgrupo ADCA I, incluye oftalmoplejía, atrofia óptica y signos extrapiramidales además de la ataxia; en ADCA II se incluye a los pacientes que, además de ataxia y signos extrapiramidales, presentan degeneración macular, mientras que el subgrupo ADCA III corresponde a casos de ataxia "pura" cuyo inicio se presenta con más frecuencia después de la quinta década de la vida. Aunque esta clasificación aún se emplea en la clínica, una clasificación más reciente fue propuesta a partir de 1991, cuando se descubrió la etiología molecular del primero de los dieciséis tipos de ADCA. Esta última clasificación, basada en el genotipo, es la más aceptada hasta la fecha; cada tipo diferente se nombra con la abreviación SCA ¾de acuerdo a las siglas en inglés para ataxia espinocerebelosa¾ más el número arábigo correspondiente al número de locus descrito para cada tipo. Hasta el momento, el diagnóstico etiológico depende de los resultados de las pruebas moleculares para SCAs, pero, dado que el panel completo de pruebas es altamente costoso, deben considerarse las características clínicas que acompañan a la ataxia para un diagnóstico diferencial. Por ejemplo, los pacientes con SCA1, 2, 3, 4, 8, 10, 11, 12, 13, 14 y 17 presentan características clínicas correspondientes a ADCA I; aquéllos con ADCA II presentan por lo general, mutaciones de SCA7; mientras que SCA5, 6, 11, 15 y 16 son ataxias "puras", lo que corresponde a ADCA III. Algunos tipos de SCAs van acompañados de signos y síntomas que pueden sugerir el gen involucrado: se debe considerar SCA10 en pacientes que, además de ataxia, padezcan epilepsia y/o alteraciones psiquiátricas; SCA7, por otro lado, es causa de ataxia y ceguera en más de 90% de los casos. Uno de los aspectos clínicos menos explorado, pero muy importante se refiere a las alteraciones psicológicas y psiquiátricas observadas en muchos pacientes con ataxia. En la mayoría de los tipos de SCAs se ha encontrado demencia, aunque parece ser más frecuente en pacientes con SCA2 y SCA10, así como en casos de inicio temprano de SCA7. La SCA 13, se acompaña de retraso mental y, conforme a otros ejemplos, de una gama muy variada de trastornos de la personalidad; depresión y ansiedad se han descrito en pacientes con SCA10 y SCA17. Aún no está clara la causa de estos cambios cognoscitivos y emocionales; aunque se ha propuesto dos hipótesis: una de éstas se sustenta en la posibilidad de que el cerebelo tenga funciones cognoscitivas e identifica a la atrofia como posible causante; la otra postula que se trata de un mecanismo de adaptación a una enfermedad crónica y progresiva. Para la SCA 1-3, 6-8, 10, 12 y 17 ya se han clonado los genes e identificado las mutaciones causales. Las SCAs son consecuencia de expansiones de repetidos, ya sea en regiones codificadoras del gen o fuera de éstas. Las enfermedades por expansión se caracterizan por el fenómeno de anticipación ¾en el que los síntomas se presentan más temprano y más severamente en generaciones sucesivas¾ y, en la mayoría de los casos, presentan patrones de herencia autosómico dominantes. Las mayoría de las SCAs son resultado de una expansión en la región codificadora del gen, frecuentemente un repetido CAG, que se traduce en la proteína a un tracto de poliglutamina aparentemente tóxico. Otras SCAs se deben a expansiones en regiones no traducidas del gen; por ejemplo, SCA8 causada por un repetido CGG en una región no traducida o, SCA10 en la que el pentanucleótido ATTCT se encuentra expandido en un intrón. Los diferentes tipos de mutación sugieren la necesidad de contemplar desde una nueva perspectiva no sólo las ADCA, sino también otras enfermedades por expansión, e inclusive, ciertas enfermedades degenerativas del sistema nervioso. Esto se apoya en hallazgos en la Distrofia Miotónica tipo 2, causada por la expansión de un tetranucleótido repetido. Los mecanismos patogénicos son, probablemente, más de uno, para los tipos debidos a un expandido CAG y para aquellos tipos debidos a mutaciones fuera de la región codificadora. Describimos brevemente los mecanismos que se han propuesto. En esta revisión contemplamos las características clínicas de los diferentes tipos de SCAs; sugerimos que el diagnóstico de un individuo tenga como base la correlación fenotipo-genotipo y proponemos un algoritmo para dicho diagnóstico. Se menciona también, algunos aspectos éticos para el manejo ¾hasta la fecha, no existe un tratamiento efectivo y los que se encuentran disponibles son costosos, ineficientes, y prácticamente inaccesibles para la mayoría de los pacientes¾; y para el consejo genético: las pruebas moleculares deberán solicitarse después de tomar en consideración las características clínicas y los aspectos epidemiológicos, a fin de reducir el número de pruebas y las posibilidades de diagnóstico predictivo.