Aspectos sobre las funciones del óxido nítrico como mensajero celular en el sistema nervioso central

Abstract

El descubrimiento del óxido nítrico (ON) en la década pasada abrió un campo de investigación muy importante, que aporta nuevos conocimientos sobre los mecanismos de comunicación y regulación que se llevan a cabo en diferentes tipos celulares de animales y plantas. En el organismo humano se sabe que participa en el funcionamiento de casi todos los sistemas, como el cardio- vascular, nervioso, reproductivo y respiratorio, por lo que los cambios en su síntesis producen modificaciones patológicas tan variadas como hipertensión, disfunción eréctil, complicaciones vasculares en la diabetes mellitus, asma y neurodegeneración. En el sistema nervioso, el óxido nítrico actúa como mensajero celular y, junto con el monóxido de carbono, forma la familia de los neurotransmisores gaseosos. Se considera un neurotransmisor atípico ya que no se encuentra almacenado en vesículas sinápticas, y una vez sintetizado se difunde a través de la membrana donde actúa en sus diferentes moléculas blanco en un radio de 10 a 400 micras, sin tener una molécula receptora específica. Una de sus moléculas blanco más conocida es la guanilato ciclasa, a la cual activa para producir el GMP cíclico necesario para relajar los vasos sanguíneos. Otra de sus características es la de ser un radical libre, debido a que tiene en su molécula un electrón no apareado, por lo que es altamente reactivo con diferentes moléculas como los radicales superóxido, las hemoproteínas, los grupos tiol y amino, así como con el oxígeno, y consecuentemente participa en diferentes mecanismos de señalización al regular la actividad de varias proteínas y la expresión de genes. Además puede ser liberado tanto de las terminales nerviosas como de los axones y el soma neuronal. En todos los tipos celulares de animales y plantas en que se ha detectado el ON, su precursor es el aminoácido L-arginina, a partir del cual se forman la L-Citrulina y el óxido nítrico. Esta reacción la lleva a cabo una familia de isoenzimas, las óxido nítrico sintetasas, las cuales fueron denominadas según el sitio del que fueron aisladas y clonadas: endotelial, neuronal e inducible. Si bien estas enzimas tienen características moleculares similares, su actividad de síntesis depende de la cantidad de ON que necesiten producir en el tejido del órgano donde se localicen, de su interacción con otras moléculas y de la función del ON en ese tejido. En las neuronas, la síntesis de óxido nítrico es producida por la liberación de ácido glutámico que, al unirse a sus receptores NMDA y/o metabotrópicos, activa la entrada de Ca++. Este, a su vez, actúa sobre la calmodulina que se une a la sintetasa del óxido nítrico, la cual oxida a su sustrato, el aminoácido arginina, y produce óxido nítrico y su coproducto de reacción, la citrulina. Este mecanismo de síntesis en la postsinapsis y de acción en la presinapsis ¾para producir la liberación de ácido glutámico y formar un circuito de retroalimentación¾, hizo que se propusiera a esta molécula como una de las responsables de la potenciación de larga duración, que es uno de los mecanismos de plasticidad neuronal asociado con los procesos de memoria de larga duración. Como radical libre, el óxido nítrico produce al reaccionar efectos directos o indirectos; los primeros se relacionan con procesos asociados con mecanismos de señalización celular que se presentan en condiciones normales, como es el caso de la activación de la guanilato ciclasa para producir GMP cíclico. Por otro lado, el efecto indirecto consiste en la reacción del ON con moléculas que tienen actividad per se, como los radicales superóxido (O2-), que al reaccionar con ON originan los peroxinitritos (ONOO-), y que en concentraciones altas producen estrés oxidativo, daño celular y muerte. Estos efectos del óxido nítrico se correlacionan con sus enzimas de síntesis, ya que la SON endotelial y la neuronal produce nanomolas de ON, mientras que la SON inducible sintetiza micromolas de este compuesto. Cuando se produce algún tipo de lesión cerebral o infección, se sintetizan diferentes moléculas asociadas con los procesos inflamatorios, como las citocinas. Se sabe que éstas inducen la expresión de la SONi que sintetiza altas concentraciones de ON por periodos largos. Las infecciones producidas por el virus de la hepatitis, la coriomeningitis y el VIH activan la expresión de SONi en astrocitos. Asimismo, se ha detectado la expresión en glía de dicha enzima en Parkinson y Alzheimer, así como en casos de isquemia cerebral. Sin embargo, no se conoce bien el efecto del óxido nítrico como agente neurodegenerativo o protector del sistema nervioso. Si bien las concentraciones altas de esta molécula pueden tener efectos indirectos y participar en el estrés oxidativo, existen reportes que muestran que su papel puede estar asociado con la neuroprotección. El conocimiento de la vía de síntesis del ON y la facilidad de contar con diferentes moléculas inhibidoras o donadoras de ON, así como los estudios realizados en ratones que carecen ¾por manipulaciones genéticas¾ de alguna de las sintetasas, han aportado gran cantidad de información sobre la función de este mensajero celular en los diferentes sistemas donde se encuentra. Sin embargo, todavía resta esclarecer sus efectos reales en las diferentes patologías con que se asocia en el sistema nervioso. Será necesario, también, contar con inhibidores específicos para cada una de las sintetasas. El objetivo de este artículo es revisar diferentes aspectos relacionados con la función celular del óxido nítrico en el sistema nervioso central. Se hará especial énfasis en su participación como mensajero celular atípico, en la neurotransmisión, así como en la regulación de su síntesis por las tres diferentes sintetasas. Otro aspecto que se tratará son los efectos que tiene como radical libre, así como la regulación que ejerce sobre la liberación de otros neurotransmisores y su interacción con proteínas blanco. Además, se describirá brevemente su acción en enfermedades neurodegenerativas.