Diferencias del metabolismo en estructuras límbicas de acuerdo a la variación alélica del polimorfismo 5HTTLPR del gen AL transportador de serotonina: un estudio piloto con PET

Abstract

El sistema serotoninérgico es considerado como uno de los principales sistemas involucrados en el desarrollo de diversos trastornos psiquiátricos. El gen en humanos que codifica para el transportador de serotonina (5HTT) se denomina SLC6A4 y se encuentra localizado en el cromosoma 17q12.2. Se ha descrito un polimorfismo funcional en la región promotora del gen (5HTTLPR), el cual confiere una actividad transcripcional diferencial alelo-dependiente, determinada por sus dos variantes alélicas: larga o L y corta o S. Desde la perspectiva conductual, se ha asociado a los individuos portadores del alelo S con una mayor susceptibilidad para presentar trastornos del afecto, personalidad con rasgos ansiosos y aumento en la respuesta condicionada al miedo. Estudios in vivo en humanos, para cuantificar los sitios de unión al 5HTT han mostrado una menor disponibilidad del 5HTT en el rafé mesencefálico de sujetos portadores del alelo S. Sin encontrar diferencias en regiones corticales. Asimismo, se ha encontrado una mayor reactividad amigdalina, ante estímulos afectivos, en los portadores del alelo S. Hasta el momento, ningún estudio ha evaluado las diferencias en el metabolismo cerebral basal de acuerdo al genotipo HTTLPR. El objetivo de este estudio fue comparar la actividad metabólica basal mediante Tomografía por Emisión de Positrones (PET) entre sujetos homocigotos al alelo funcional S o L. Esto para determinar las regiones con mayor o menor metabolismo (actividad) de acuerdo a la variante alélica. Se incluyeron 14 sujetos sin enfermedad psiquiátrica (criterios DSM-IV) a los cuales se les realizó un PET cerebral con (18)F-fluorodeoxiglucosa. Todos fueron genotipados para el gen HTTLPR. Las imágenes de PET de los sujetos S/S (n=8) y L/L (n=6) se seleccionaron para su comparación voxel a voxel mediante un análisis de covarianza. Se utilizaron como covariables la puntuación de las subescalas de ansiedad y depresión del SCL-90. Se consideró a priori como significativas aquellas regiones límbicas con una p-corregida < 0.01 con al menos 10 voxeles por grupo (clusters). Además se realizó un análisis de conectividad en donde se correlacionó (coeficiente de Pearson) el metabolismo regional entre las áreas cerebrales límbicas con mayores diferencias en el análisis de covarianza. Las regiones en donde el grupo S/S presentó un metabolismo mayor que el grupo L/L son: Giro fusiforme izquierdo y derecho, lóbulo anterior del cerebelo izquierdo, parietal superior derecho y cíngulo posterior derecho, cíngulo anterior izquierdo, cuerpo del núcleo caudado izquierdo, giro frontal superior izquierdo y derecho, giro frontal inferior derecho, amígdala temporal izquierda y derecha, giro temporal superior izquierdo. Por otro lado las regiones en donde el grupo L/L presentó mayor metabolismo con respecto al S/S son: giro frontal medio izquierdo y giro frontal superior derecho. El análisis de conectividad entre estructuras límbicas presentó coeficientes de correlación más elevados en el grupo S/S en comparación al L/L. Nuestros resultados muestran la presencia de diferencias en el metabolismo basal entre los sujetos homocigotos al alelo S y L. El análisis de conectividad muestra mayor acoplamiento en la actividad metabólica de las estructuras límbicas en los sujetos homocigotos al alelo S. Esto pudiera explicar la mayor susceptibilidad de los S/S para presentar trastornos del espectro depresivo-ansioso. Se propone un posible endofenotipo (metabolismo cerebral) asociado a la expresión de las variantes alélicas del 5-HTTLPR que podría servir como marcador de susceptibilidad para los trastornos que se han asociado a este genotipo.